Cefalosporyny

Wzory strukturalne cefalosporyn I generacji

Cefalosporyny – grupa półsyntetycznych antybiotyków β-laktamowych o szerokim spektrum działania bakteriobójczego. Są to pochodne kwasu 7-aminocefalosporynowego (7-ACA) i zawierają w swojej cząsteczce dwupierścieniową strukturę cefemu, który wykazuje większą odporność na działanie β-laktamaz niż penam.

Cefalosporyny, tak jak wszystkie antybiotyki β-laktamowe, hamują tworzenie mostków łączących podjednostki peptydoglikanu (mureiny) w integralną całość. Kowalencyjnie wiążą się z centrum aktywnym bakteryjnych enzymów: karboksypeptydazy i transpeptydazy, blokując ich działanie. Hamują w ten sposób proces syntezy bakteryjnej ściany komórkowej.

Historia odkrycia cefalosporyn

Po raz pierwszy prekursory cefalosporyn zostały wyizolowane z hodowli grzyba Cephalosporium acremonium w 1948 roku przez włoskiego naukowca z Sardynii Giuseppe Brotzu.

Brotzu zainteresowało dlaczego nie dochodzi do zachorowań na dur brzuszny, który endemicznie występował na Sardynii, mimo że miejskie ścieki były zrzucane do zatoki. Doszedł do wniosku, że w wodzie musi być jakiś składnik, który temu zapobiega. Zaczął badać działanie bakteriobójcze in vitro drobnoustrojów wyhodowanych z próbek pobranych z tych okolic. W lipcu 1945 roku zauważył, że to wyciągi z Cephalosporium acremonium są aktywne wobec bakterii wywołujących salmonellozy, brucelozę, dżumę, cholerę i wobec gronkowca złocistego.

Jednak Brotzu nie miał możliwości prowadzenia dalszych badań nad uzyskaniem czystej substancji, którą można by zastosować w lecznictwie. Stopniowo zajął się działalnością polityczną i społeczną, wycofując z aktywności naukowej. Poprzez przebywającego w ramach akcji antymalarycznej na Sardynii Anglika Blythe'a Brooka Brotzu przekazał szczepy C. acremonium zajmującemu się izolacją penicylin Howardowi Floreyowi na uniwersytecie w Oksfordzie. Ostatecznie izolacją cefalosporyn zajął się zespół, któremu przewodzili Edward Abraham i Guy Newton z William Dunn School of Pathology w Oksfordzie. We wrześniu 1953 roku udało im się wyizolować cefalosporynę C, która była odporna na beta-laktamazy, ale nie miała wystarczającej stabilności dla zastosowań klinicznych. Problemem, który stanął przed badaczami było uzyskania pierścienia cefalosporynowego (kwasu 7-aminocefalosporynowego (7-ACA), który umożliwiłby syntezę dalszych leków na jego podstawie. Dopiero w 1961 roku udało się wytworzyć 7-ACA, a z niego pierwszą cefalosporynę, cefalotynę, wytwarzaną na skalę przemysłową i wprowadzoną w 1964 roku na rynek przez amerykańską firmę Eli Lilly.

Podział i charakterystyka grup

Cefalosporyny kolejnych generacji różnią się pod względem spektrum przeciwbakteryjnego, farmakokinetyki oraz odporności na beta-laktamazy.

Odporność na enzymy rozkładające lek

Odporność na beta-lakamazy

Beta-laktamaza	1 generacja	2 generacja	3 generacja (doustna)	3 generacja (parenteralna)	4 generacja	5 generacja (grupa ceftobiprolu)	5 generacja (grupa ceftaroliny)
penicylinaza	odporna	odporna	odporna	odporna	odporna	odporna	odporna
β-laktamaza typu TEM, SHV	wrażliwa	odporna	odporna	odporna	odporna	odporna	częściowo odporna
β-laktamaza o poszerzonym spektrum ESβL	wrażliwa	wrażliwa	częściowo odporna	wrażliwa	częściowo odporna	częściowo odporna	wrażliwa
Chromosomalna cefalosporynaza AmpC	wrażliwa	wrażliwa	wrażliwa	wrażliwa	odporna	odporna	wrażliwa
metalo-β-laktamaza (MBL)	wrażliwa	wrażliwa	wrażliwa	wrażliwa	wrażliwa	wrażliwa	wrażliwa
β-laktamaza KPC (EESBL/EESβL)	wrażliwa	wrażliwa	wrażliwa	wrażliwa	wrażliwa	wrażliwa	wrażliwa

Dodatkowe informacje

cefalosporyny I generacji

• działają silniej na bakterie Gram-dodatnie niż na Gram-ujemne. Są skuteczne w stosunku do ziarenkowców: Streptococcus, Staphylococcus, oraz pałeczek: E. coli
• są nieaktywne w stosunku do pałeczek G-: Pseudomonas aeruginosa, pałeczek salmonelli i bakterii z rodziny Proteus
• słabo przenikają do płynu mózgowo-rdzeniowego

Przykłady:

• cefadroksyl
• cefalorydyna
• cefazolina
• cefradyna
• cefaglicyna
• cefaleksyna
• cefalotyna
• cefapiryna
• cefacetryl
• cefatril.

cefalosporyny II generacji

• działają silniej na bakterie Gram-ujemne niż na Gram-dodatnie są skuteczne w stosunku do ziarenkowców z rodzajów: Streptococcus, Staphylococcus, Neisseria, Moraxella, pałeczek: Haemophilus influenzae, E. coli oraz pałeczek beztlenowych
• są nieaktywne w stosunku do Pseudomonas aeruginosa ani Gram-ujemnych beztlenowców.

Przykłady:

• cefuroksym
• cefamandol
• cefaklor
• cefatryzyna
• cefonicid
• ceforemid
• cefotiam
• cefprozil

cefalosporyny III generacji

• wykazują szerokie spektrum działania
• są skuteczne w leczeniu zakażeń opornych na inne antybiotyki
• większość przechodzi przez barierę krew-mózg i jest skuteczna w leczeniu zapalenia opon mózgowych
• wykazują znaczną odporność na β-laktamazy
• wydalane są z moczem w postaci niezmienionej

Przykłady:

• cefotaksym
• ceftriakson
• cefoperazon
• latamoksef
• ceftyzoksym
• cefsulodyna
• cefmenoksym
• cefpiramid
• ceftazydym

cefalosporyny IV generacji

• mają dużą biodostępność, przenikają do płynu mózgowo-rdzeniowego
• trzeba je podawać pozajelitowo (np. dożylnie)
• w pozycji 7α zawierają podstawnik aminotioazolowy i ugrupowanie alkoksyiminowe co pogłębia ich działanie na bakterie Gram-ujemne
• wykazują najszersze spektrum działania ze wszystkich grup cefalosporyn (oprócz części cefalosporyn V generacji)

Przykłady:

• cefpirom
• cefepim
• ceftan

cefalosporyny V generacji

• mają dużą biodostępność, przenikają do płynu mózgowo-rdzeniowego
• trzeba je podawać pozajelitowo (np. dożylnie)
• działają na gronkowce metycylinooporne (MRSA/MRCNS) oporne na inne β-laktamy oraz część enterokoków (naturalnie opornych na inne cefalosporyny)
• w przypadku aktywności wobec bakterii Gram-ujemnych i odporności na działanie β-laktamaz można je podzielić na 2 grupy:
  • grupę ceftobiprolu o dużej odporności na działanie β-laktamaz i aktywności wobec bakterii Gram-ujemnych takiej, jak cefalosporyn IV generacji
  • grupę ceftaroliny o małej odporności na działanie β-laktamaz i ograniczonej aktywności wobec bakterii Gram-ujemnych

Przykłady:

• ceftobiprol
• ceftarolina

Zastosowanie

Zastosowanie cefalosporyn jest niezwykle szerokie, ze względu na ich szerokie spektrum działania przeciwbakteryjnego i jednocześnie względnie małą toksyczność. Ich stosowanie jest ograniczane głównie wysoką ceną. Główne rejony zastosowania cefalosporyn to:

• zapobieganie zakażeniom po operacjach
• leczenie zakażeń wywołanych pałeczkami Gram-ujemnymi: zakażenie pałeczką okrężnicy (Escherichia coli), pałeczkami z rodziny Enterobacteriaceae w tym posocznice.

Cefalosporyny, według Klasyfikacji FDA ryzyka stosowania leków w czasie ciąży, należą do kategorii B. Oznacza to, że w badaniach na zwierzętach nie wykazano zagrożenia dla płodu, jednak wpływ tych leków na ciążę człowieka nie jest potwierdzony w badaniach klinicznych.

Działania niepożądane

Cefalosporyny, zwłaszcza nowsze (II, III, IV generacja), są stosunkowo mało toksyczne. Mogą jednak czasami powodować:

• reakcje uczuleniowe (krzyżowa nadwrażliwość z penicylinami, jeżeli wcześniej wystąpiła reakcja alergiczna na penicyliny to nie powinno się podawać cefalosporyn i na odwrót),
• zaburzenia flory bakteryjnej (po cefalosporynach podanych doustnie), co może spowodować biegunki, czy rozwój w jelicie grubym takich bakterii jak Clostridium difficile, który jest przyczyną rzekomobłoniastego zapalenia jelit,
• uszkodzenie nerek (zwłaszcza po podaniu z innymi nefrotoksycznymi antybiotykami, takimi jak aminoglikozydy),
• zaburzenie krzepliwości krwi (tylko cefalosporyny posiadające grupę metylotiotetrazolową),
• reakcje disulfiramową (tylko cefalosporyny posiadające grupę metylotiotetrazolową),
• po podaniu dożylnym lub domięśniowym mogą powodować ból.

Przypisy

Przeczytaj ostrzeżenie dotyczące informacji medycznych i pokrewnych zamieszczonych w Wikipedii.